异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）是目前治疗血液系统恶性疾病的一种有效手段。在移植成功率不断提高的同时,肺部并发症成为影响患者生存质量的重要因素。隐源性机化性肺炎（COP）是allo-HSCT后晚期非感染性肺部并发症，与GVHD密切相关，需与移植后感染性和其他非感染性肺部疾病相鉴别，易造成漏诊或误诊。本文将通过一个精彩的临床病例为大家分享一例半相合造血干细胞移植肺部病变的诊治体会。
（此病例由安徽医院洪健医生提供，相关内容仅代表个人观点）
作者介绍
洪健
洪健，男，博士，年毕业于德国海德堡大学，安徽医院血液内科，主治医师，主要研究方向为移植和细胞治疗。
1病例简介
患者女性，29岁。
主诉：
骶尾部麻木伴疼痛1周。
现病史：
患者年5月无明显诱因下出现骶尾部麻木伴疼痛，无肢体活动障碍，-6-4至我院神经外科，腰骶部磁共振提示S1-S4层面椎管内外占位,考虑淋巴瘤可能。-6-5血常规提示白细胞84.56*10^9/L，血红蛋白94g/L,血小板64*10^9/L,考虑急性白血病可能,遂转入我科。
既往史：
无特殊。
体格检查：
全身浅表淋巴结未及肿大，肝脾肋下未及，骶尾部压痛（+），双侧臀部及会阴部麻木，双下肢肌力和肌张力正常，双下肢无水肿，NS（-）。
辅助检查：
骨髓检查：细胞学：急性非淋巴细胞白血病（M2a）骨髓象，原始细胞占34%。
活检：急性髓系白血病（考虑M2可能）。
免疫分型：发现8%非正常幼稚髓系细胞，粒细胞分化不良，单核细胞表型可疑异常（CD4-、DR-）。
AML常见13种融合基因筛查：AML-ETO阳性。
AML/MDS二代测序：FLT3-TKD阳性。
染色体：45,X,-X,t(8;21)(q22;q22)[20]。
2
入院诊断
急性髓系白血病（M2a，AML-ETO阳性，FLT3-TKD阳性，-X染色体异常，伴髓外浸润）
诊疗经过：
患者入院后完善相关检查，-06-14给予伊达比星20mg（d1-2）、10mg（d3），阿糖胞苷0.15g（d1-7）方案化疗，-07-26复查骨髓免疫分型发现1%幼稚髓细胞，AML-ETO=3.%。之后分别于-07-28、-09-09、-10-20、-11-21行大剂量阿糖胞苷（3.0-3.5gQ12h×3天）方案化疗，期间多次复查骨髓AML-ETO均为阴性，并行5次腰穿+鞘注均未找到白血病细胞，-11-26骶尾椎MRI提示腰骶椎未见明显异常。因此，考虑患者原发病达到完全缓解。
患者存在t(8,21)染色体异位，根据当前指南危险度分层为低危，但初诊时存在椎管内外髓外占位，相关文献提示髓外白血病是不良预后因素，应建议造血干细胞移植。与患者及家属反复沟通，患者最终决定移植，供者选择为患者胞弟，HLA10/12，O+供B+，移植前患者DSA阴性。
-12-29患者进仓，预处理方案为ME-CCNU+IDA+BU/CY+ATG，预防GVHD方案为CsA+MMF+MTX+低剂量PTCY，干细胞来源为G-CSF动员的外周干，-1-7患者输注CD34+细胞2.83×/kg,有核细胞5.47×/kg。
患者移植后+11d粒系植入，+13天血小板植入，MRD：1*10^(-4)（-2-26），AML-ETO：阴性（-2-26），嵌合度（STR）：完全供者嵌合状态，移植+天内无急性GVHD表现。
移植+天（-4-27）左右患者出现咳嗽症状，偶有*浓痰，逐渐加重，无发热，+天（-5-11）医院肺部CT提示两肺多发炎性改变。
完善实验室感染指标检测，CRP15.22mg/L（参考值0-10mg/L），PCT0.07ng/ml，血常规：WBC6.81×/L，N73%。G试验13pg/ml。GM试验0.25ug/L。痰涂片：未检出孢子和假菌丝。外周血EBV-DNA：阴性。外周血CMV-DNA：阴性。痰找抗酸杆菌：阴性。T-SPOT：阴性。
-5-13给予经验性抗感染治疗，莫西沙星抗细菌，泊沙康唑抗真菌，阿昔洛韦抗病*，SMZ预防卡氏肺孢子菌肺炎。-5-15行纤支镜检查，镜下观察到右肺上叶管口粘膜充血，刷检送检细胞学，并行肺泡灌洗，送检G试验、GM试验、普通细菌培养+药敏。
结果另我们大感意外，细胞学提示查见高度疑癌细胞，G试验＜5pg/ml，GM试验＜0.25ug/L，肺泡灌洗液细菌培养：阴性。为此，我们进行外周血肺癌五项检查，仅神经元特异性烯醇化酶轻度偏高，值为26.54ng/ml（参考值17）。
-5-20再次行纤支镜检查，镜下观察右肺上叶管口粘膜稍肿胀，未见新生物；行右肺上叶粘膜活检及刷检，送检病理学及细胞学。
细胞学仍查见癌细胞，但粘膜病理提示支气管粘膜慢性炎，小灶支气管粘膜上皮细胞层次增多，核增大深染，疑为癌，由于标本挤压明显，组织过少，不能明确诊断。
-5-21复查胸部CT，发现肺部病灶明显进展，为双肺多发斑片状模糊影，密度不均，边界欠清，可见空气支气管影，增强扫描呈片状均匀强化，纵膈居中，纵膈内未见明显肿大淋巴结影。
行PET-CT，结果提示双肺多发斑片及结节影放射性摄取增高，SUV最大值8.1，结合病史考虑细支气管肺泡癌可能性大，建议活检。
行CT引导下肺组织穿刺活检，送检病原学二代测序、细胞学、病理、肺癌相关基因突变检测。
病原学二代测序提示细菌、真菌、病*均未检出。细胞学查见少数高度疑癌细胞（倾向于腺癌）。
病理结果回示肺泡结构存在，肺泡间隔增宽，血管扩张伴慢性炎细胞浸润。肺泡腔内可见渗出，并可见Masson小体形成，倾向炎症性病变。
肺癌相关基因突变检测到EGFR基因位点突变。
患者细胞学及肺癌基因检测符合肺癌诊断，但肺穿刺活检病理符合隐源性机化性肺炎（COP）。综合考虑，诊断为隐源性机化性肺炎，不能排除支气管上皮细胞癌前病变可能。予以甲强龙40mgq12h治疗COP。治疗后，分别于移植+d(-06-13)、+d（-06-21）、+d（-09-04）复查肺部CT，可见肺部病变逐渐吸收。
+d（-09-04）停用甲泼尼龙，+d（-10-09）复查胸部CT，再次出现多发斑片状改变。
完善相关检查，考虑COP病情反复，-10-15加用甲泼尼龙+骁悉治疗，后肺部病变再次好转，最近一次肺部CT检查在+d（-05-25），可见肺部斑片状病变基本吸收。
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专家解析
t(8,21)急性髓系白血病特征和预后分析？
患者入院骨髓检查存在t(8;21)(q22;q22)染色体异位，AML-ETO融合基因阳性。t(8;21)是急性髓性白血病最常见的染色体异常之一，化疗缓解率较高，危险度分层为低危，指南推荐诱导缓解后行大剂量阿糖胞苷强化，异基因造血干细胞移植不作为一线治疗。该患者初诊时伴有椎管内外髓外浸润，化疗后完全缓解，指南并未特别说明初诊时髓外浸润是否影响预后。多篇文献提示髓外白血病是t(8;21)急性髓系白血病的不良预后因素，并建议接受造血干细胞移植1。因此在患者化疗缓解后给予异基因造血干细胞移植治疗。
异基因造血干细胞移植后肺部病变常见病因？
异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）后易并发全身多脏器病变，而后约40-60%的患者出现肺部并发症，移植后相关死亡率约10-40%，成为影响移植预后的重要因素2。移植后肺部并发症根据病因分为两大类：一类为由细菌、真菌、病*、结核等病原体导致的感染性肺部并发症，另一类为非感染性肺部并发症，如围植入期呼吸窘迫综合征（PERDS）、肺水肿、弥漫性肺泡出血（DAH）、特发性肺炎综合征、阻塞性细支气管炎（BOS）、隐源性机化性肺炎（COP）等。
细支气管肺泡癌（BAC）是什么？
肺腺癌的一个特殊亚型，肺癌细胞沿着肺泡结构鳞片状扩散，没有基质、血管和胸膜侵犯，类型可分为孤立结节型、实变型、弥漫或多结节型。CT表现多样，其中实变型可出现充气支气管征和磨玻璃影。BAC肿瘤增殖速度较慢，故PET-CT中FDG摄取值较其他肺癌低。活检病理是诊断「金标准」。
Allo-HSCT后隐源性机化性肺炎（COP）是什么？
隐源性机化性肺炎(COP)曾称为闭塞性细支气管炎伴机化性肺炎（BOOP），是一种小气道腔内肉芽组织阻塞造成的疾病，有时可完全阻塞小气道，肉芽组织可延伸到肺泡管和肺泡，形成Masson小体。COP是allo-HSCT后非感染并发症，与GVHD密切相关，大多数患者临床症状无特异性，可表现为持续性干咳、憋喘、呼吸困难、伴有发热，查体肺部可闻及爆裂音。肺功能表现为轻至中度限制性通气障碍及弥散功能障碍。影像学常见有弥漫性斑块状影、毛玻璃影及结节影，斑块影常呈游走性，有时可见充气支气管征3。肺泡灌洗液中淋巴细胞增多，肺活检病理特征示细支气管腔内、肺泡管及肺泡腔内充满成纤维细胞及渗出物，肉芽组织增生，肺泡壁和肺泡间隔单核细胞为主的细胞浸润4。COP的治疗以肾上腺皮质激素治疗为主，维持3-6个月，治疗反应高，但病情易反复。
本例患者移植后+d出现咳嗽症状，偶有*浓痰，逐渐加重，无发热，肺部CT提示两肺多发毛玻璃斑片状影。经抗细菌、病*、真菌以及卡氏肺孢子菌肺炎治疗后效果不佳，病原学检查排除细菌、病*、真菌、卡氏肺孢子菌感染可能。支气管上皮存在异形性，且伴有肺癌相关EGFR突变，对诊断造成了干扰。但病理可见Masson小体形成，倾向炎症性病变，符合COP，但不能排除支气管上皮细胞癌前病变可能。给予激素治疗后，病情逐渐稳定，缓慢减停激素，但COP复发，再次应用激素，并加用免疫抑制剂骁悉，影像学再次好转，目前COP病情控制满意。
小结：
隐源性机化性肺炎（COP）是HSCT后晚期非感染性肺部并发症，与GVHD密切相关，需与移植后感染性和其他非感染性肺部疾病相鉴别。对激素敏感，但停药后病情易反复。COP患者直接致死原因是呼吸衰竭，移植后并发COP死亡率约19%5，主要发生于病情严重、激素治疗较晚者。因此及时进行肺CT、肺功能及肺泡灌洗、肺组织活检，及早诊断和治疗，对降低移植后肺部非感染死亡有重要意义。
本病例中患者支气管上皮存在异形性，且伴有肺癌相关EGFR突变，对诊断造成了干扰。此外，不能排除支气管上皮细胞癌前病变可能，需密切