尚云晓
医院儿科
现任小儿呼吸内科（国家临床重点专科）主任。学术兼职：中华医学会儿科学分会呼吸学组副组长；中国中西医结合学会儿科专业委员会副主任委员；中华中医药学会儿童肺炎联盟委员会副主席；中华医学会儿科学分会呼吸学组全国小儿毛细支气管炎协作组组长、全国儿童哮喘协作组副组长、全国儿童肺部疑难少见病协作组副组长等。
擅长小儿呼吸系统疾病，尤其是婴幼儿喘息、儿童哮喘、长期咳嗽、肺部感染、肺部疑难性疾病等的诊治，具有丰富的临床经验。是制定全国小儿呼吸系统疾病临床诊治指南、专家诊治共识的核心专家。
毛细支气管炎是2岁以下婴幼儿特有的呼吸道感染性疾病，其病变部位主要发生在直径75~μm的气道，以呼吸急促、喘鸣为主要临床表现。本病多由病*所致，其中呼吸道合胞病*（RSV）和鼻病*（RV）是引起毛细支气管炎的最常见病原。近年来大量研究发现，生后早期呼吸道合胞病*和鼻病*感染诱发的毛细支气管可能与患儿日后反复喘息发作甚至发生哮喘密切相关。因此，本文拟对呼吸道合胞病*和鼻病*感染后诱发的毛细支气管炎对日后反复喘息发作、肺功能的影响及发生哮喘的影响等进行综述。
1.不同病*感染诱发毛细支气管炎对日后反复喘息及哮喘的影响
1.1呼吸道合胞病*感染
呼吸道合胞病*是引起全世界5岁以下儿童急性下呼吸道感染的最主要致病病原。约2/3的婴儿在1岁内感染过呼吸道合胞病*。呼吸道合胞病*也是婴幼儿毛细支气管炎最常见的致病病原，部分重症患儿需入院治疗，但随着年龄增长，呼吸道合胞病*感染引起重症病例的比例呈逐渐下降趋势。
许多前瞻性的长期随访研究证实，呼吸道合胞病*感染诱发的毛细支气管炎与日后反复喘息甚至发展为哮喘相关。年Gabriel等回顾分析了例经实验室确诊的呼吸道合胞病*感染的出生时胎龄≥32周的儿童，该研究表明生后早期呼吸道合胞病*感染，可引起5年内喘息反复发作，且呼吸道合胞病*感染的严重程度与日后反复喘息发作密切相关，住院时间越长、感染越重，反复喘息的风险越高。
1.2鼻病*感染
鼻病*是引起婴幼儿毛细支气管炎的另一重要病原。与呼吸道合胞病*感染存在明显的流行季节并多见于婴儿不同，随着年龄增长，鼻病*感染诱发的毛细支气管炎的发生率呈明显上升趋势。鼻病*感染诱发的毛细支气管炎可能对有特应性体质的人群存在一定易感性。有研究发现，来自于特应性体质背景家庭的反复喘息婴儿，在生后第1年，鼻病*感染诱发毛细支气管炎的发生率高达50%～80%。
近年来，越来越多的研究结果表明，与呼吸道合胞病*和其他病*感染相比，生后早期鼻病*感染诱发的毛细支气管炎与日后反复喘息甚至发展为哮喘有更密切的关系。年Midulla等对例毛细支气管炎患儿进行为期3年的随访，观察这些患儿在病后第1年至第3年发生喘息的情况；研究表明与呼吸道合胞病*相比，鼻病*感染的毛细支气管炎患儿，更易引起日后反复喘息发作。
2.病*感染诱发毛细支气管炎对肺功能的影响
病*感染诱发毛细支气管炎通常发生在生后早期，特别是生后6个月以内，而此时期，肺部发育还不完善，因此生后早期的病*感染可能对肺功能造成长期影响。年的一项针对生后早期病*感染对成年时肺功能影响的研究发现，生后早期病*感染可能会影响成年时小气道功能。该研究也发现生后早期鼻病*感染可以引起呼出气一氧化氮（FeNO）的升高，而呼吸道合胞病*和其他病*感染对FeNO并没有明显的影响。研究表明，生后早期病*感染诱发的喘息，可能会改变肺部的环境，即使病*感染已经痊愈，其引起的肺功能障碍也可能会持续数年之久。
3.生后早期病*感染诱发的毛细支气管炎发展为哮喘的机制
3.1.呼吸道合胞病*感染与哮喘
目前研究表明，生后早期呼吸道合胞病*感染可引起CD4+Th2细胞免疫失衡，产生大量Th2细胞相关的促炎细胞因子，如白细胞介素（IL）-4、IL-5和IL-13等，许多针对过敏性气道炎症的动物和临床研究均已证实Th2细胞免疫失衡导致的过敏性疾病与哮喘的发生密切相关。近年来研究发现，呼吸道合胞病*感染除了引起Th2细胞免疫失衡，严重的呼吸道合胞病*感染也会引起Th17细胞分泌的细胞因子IL-17明显增多，而在呼吸道合胞病*感染过程中阻断IL-17的信号通路，会显著降低气道高反应性及气道黏液高分泌状态。在哮喘患儿的肺泡灌洗液及痰液中均发现IL-17水平的增高，这些结果也说明，呼吸道合胞病*感染后引起的Th17细胞的免疫反应可能也会增加个体患哮喘的风险。
此外，有研究发现呼吸道合胞病*感染还可以通过破坏生后早期机体对过敏原的免疫耐受能力而增加患过敏性疾病的风险。调节性T细胞（Tregs）在介导免疫耐受和预防过敏原引起的免疫反应中起着至关重要的作用。Tregs细胞可以通过降低树突状细胞表达CD80和CD86分子来调节树突状细胞的免疫原性。而呼吸道合胞病*感染可以抑制Tregs细胞的产生，从而进一步影响树突状细胞的分化及功能。在Treg细胞缺失的小鼠研究中发现，当Treg细胞缺失时，树突状细胞会刺激T细胞的增殖及Th2细胞因子的大量分泌。由此看来，呼吸道合胞病*感染后，对过敏性疾病免疫能力的受损也可能会增加日后患哮喘的概率。呼吸道合胞病*感染后还可引起其他促炎细胞因子及趋化因子如IL-1β、IL-6、IL-8、干扰素（IFN）-γ和肿瘤坏死因子（TNF）-α等分泌增多。
3.2鼻病*感染与哮喘
有特应性体质家族史的婴儿在生后第1年，鼻病*病*诱发毛细支气管的发生率高达50%～80%，这似乎说明鼻病*病*诱发的毛细支气管炎对这部分患儿有一定易感性及倾向性。研究表明生后早期鼻病*感染可能是机体特应性体质的一种生物标记物，可能与过敏原特应性致敏、血或鼻黏膜嗜酸性粒细胞增加以及特应性湿疹的密切相关。过敏原暴露和高亲和力的IgE受体交联会损害外周血细胞中病*诱导的Ⅰ型和Ⅲ型干扰素的产生。对病*感染的先天免疫的不足，可以增加气道上皮细胞的凋亡，并促进病*的复制。气道上皮细胞是对抗病*感染的第一道重要屏障，气道屏障功能的损伤可以导致吸入过敏原的增加，并引起细菌的入侵。而鼻病*感染一方面可以增加气道上皮细胞分泌促炎细胞因子IL-4，IL-5，IL-13等，加重气道炎症反应，同时炎性细胞因子进一步抑制机体的抗病*反应，另一方还可以通过诱导血管内皮细胞因子和TGF-β的表达促进气道平滑肌细胞的重建。
4.病*感染诱发毛细支气管炎发展为哮喘的危险因素
年在一项出生队列中发现，重度毛细支气管炎的发病率约为2.9%，5年后其中27.6%的患儿发展为儿童哮喘；重度毛细支气管炎可能是儿童哮喘的重要危险因素之一。Carroll等研究发现，无论患儿母亲是否有过敏性哮喘病史，毛细支气管的严重程度都与儿童哮喘的发生密切相关。呼吸道合胞病*感染住院患儿日后患哮喘的风险增加3.84倍。生后早期呼吸道合胞病*感染和哮喘家族史不仅可以增加日后喘息反复发作及7岁时患哮喘的风险，同时还增加过敏原致敏的可能。因此在生后早期呼吸道合胞病*病*感染引起的毛细支气管炎患儿中，遗传因素（哮喘家族史）和毛细支气管炎的严重程度是日后发展为哮喘的危险因素。在临床中，对于存在哮喘高危因素的重症毛细支气管炎患儿应该给予高度重视。
5.病*感染相关哮喘的预防
病*感染后的抗炎抗病*治疗可以长期有效地预防反复喘息甚至哮喘的发生。此外，避免患重症毛细支气管炎的高危人群感染呼吸道合胞病*和鼻病*可能是降低哮喘发生发展的重要手段。对于首次鼻病*感染喘息的患儿，口服3d泼尼松龙并不能减少鼻病*感染后1年内反复喘息发作。有研究显示，常规治疗基础上配合免疫调节剂如复可托（脾氨肽口服冻干粉），可以通过纠正机体T淋巴细胞亚群失衡，降低IgE水平及外周血EOS（嗜酸性粒细胞）数量，从而调节过高的免疫反应性，可显著降低哮喘发病率，预防毛细支气管炎演变为支气管哮喘。
生后早期呼吸道合胞病*和鼻病*感染诱发的毛细支气管炎均与日后反复喘息发作甚至是发展为哮喘密切相关，过敏性疾病家族史和生后早期重症毛细支气管炎可能是日后发展哮喘的高危因素。针对高危人群给予积极的预防和干预措施，可能会减少日后发展为哮喘的风险。
预防毛细支气管炎要做到：（1）保证室内空气新鲜，忌对流风。室温18℃~22℃，湿度55％~60％为宜。每日通风换气，初春及冬季天气变化时，注意保暖，不宜使用空调。（2）保持安静和充分睡眠。（3）饮食上多食易消化、高热量、富含维生素的食物。（4）避免有呼吸道感染者探视小孩，避免将小儿抱入人多的公共场所，患者家长注意自身的清洁卫生，小孩餐具每日煮沸消*1~2次，防止腹泻发生。
参考文献：杨男,尚云晓.中国实用儿科杂志Vol.34(9):-.
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